Icterus neonatorum haemolyticus

Ορισμός και εισαγωγή

Τι είναι το Icterus neonatorum haemolyticus (Morbus haemolyticus neonatorum) Διαφορά από τον φυσιολογικό νεογνικό ίκτερο. Επιπολασμός και σημασία.

Ο Icterus neonatorum haemolyticus, επίσης γνωστός ως Morbus haemolyticus neonatorum (MHN), είναι μια ειδική μορφή νεογνικού ίκτερου που προκαλείται από παθολογική αιμόλυση, δηλαδή από την επιταχυνόμενη διάσπαση των ερυθροκυττάρων (ερυθρών αιμοσφαιρίων). Σε αντίθεση με τον φυσιολογικό νεογνικό ίκτερο, ο οποίος εμφανίζεται περίπου στο 60% όλων των ώριμων βρεφών και έως και στο 80% των πρόωρων βρεφών και προκαλείται από μια προσωρινή ανωριμότητα της ηπατικής λειτουργίας, ο MHN χαρακτηρίζεται από μια ανοσολογικά προκαλούμενη καταστροφή των ερυθροκυττάρων του παιδιού. Στον φυσιολογικό ίκτερο, η συγκέντρωση χολερυθρίνης στο αίμα είναι επίσης αυξημένη, αλλά σε μικρότερο βαθμό και χωρίς υποκείμενη αιμόλυση. Ο επιπολασμός της ΜΗΝ ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό ανάλογα με την εθνικότητα και την παρουσία παραγόντων κινδύνου, όπως η ασυμβατότητα ρέζους ή ΑΒ0 μεταξύ μητέρας και παιδιού. Σε χώρες με αποτελεσματικά προγράμματα προφύλαξης από ρέζους, η συχνότητα εμφάνισης MHN που σχετίζεται με ρέζους έχει μειωθεί σημαντικά. Παρ' όλα αυτά, η MHN παραμένει ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα, καθώς χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές, όπως ο κερνικτέρος (εγκεφαλοπάθεια της χολερυθρίνης), μια μη αναστρέψιμη βλάβη στον εγκέφαλο που προκαλείται από τα υψηλά επίπεδα χολερυθρίνης. Επομένως, η έγκαιρη ανίχνευση και η κατάλληλη θεραπεία της MHN είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη μακροχρόνιων νευρολογικών βλαβών και τη διασφάλιση της υγείας των προσβεβλημένων νεογνών.

Αιτιολογία και παθογένεια

Αιτίες της αιμόλυσης στο νεογέννητο. Ασυμβατότητα Rhesus (ασυμβατότητα Rh): Μηχανισμός σχηματισμού αντισωμάτων, ρόλος των μητρικών αντισωμάτων (IgG), ευαισθητοποίηση, επιπτώσεις στο έμβρυο. Ασυμβατότητα ΑΒ0: συχνότητα, σοβαρότητα, διαφορές από την ασυμβατότητα Rh. Σπάνιες αιτίες: Ατελειών ενζύμων (π.χ. ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικού οξέος, ανεπάρκεια κινάσης του πυροσταφυλικού οξέος), ατελειών της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης (π.χ. σφαιροκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση).

Ο αιμολυτικός νεογνικός ίκτερος προκαλείται από αυξημένη αιμόλυση των εμβρυϊκών ή νεογνικών ερυθροκυττάρων. Η ασυμβατότητα Rhesus (ασυμβατότητα Rh) αποτελεί σημαντική αιτία. Στην περίπτωση αυτή, μια Rh-αρνητική μητέρα, ευαισθητοποιημένη από προηγούμενη εγκυμοσύνη με Rh-θετικό παιδί ή μετάγγιση με Rh-θετικό αίμα, σχηματίζει αντισώματα τύπου IgG έναντι του αντιγόνου Rh-D των εμβρυϊκών ερυθροκυττάρων. Αυτά τα μητρικά αντισώματα IgG διασχίζουν τον πλακουντιακό φραγμό και συνδέονται με τα εμβρυϊκά ερυθροκύτταρα, οδηγώντας στην καταστροφή τους στον εμβρυϊκό σπλήνα και στο ήπαρ. Η ευαισθητοποίηση της μητέρας μπορεί να επέλθει ήδη κατά την πρώτη εγκυμοσύνη, αν και η παραγωγή αντισωμάτων πραγματοποιείται συνήθως σε σημαντικό βαθμό μόνο μετά τη γέννηση και επομένως επηρεάζει κυρίως τις επόμενες εγκυμοσύνες. Η ασυμβατότητα ΑΒ0 είναι συχνότερη από την ασυμβατότητα Rh, αλλά είναι γενικά λιγότερο σοβαρή. Εμφανίζεται όταν η μητέρα έχει ομάδα αίματος 0 και το παιδί έχει ομάδα αίματος Α ή Β. Τα μητρικά αντισώματα αντι-Α ή αντι-Β (συνήθως IgG) μπορούν επίσης να διασχίσουν τον πλακούντα και να προκαλέσουν αιμόλυση στο έμβρυο. Σε αντίθεση με την ασυμβατότητα Rh, η ευαισθητοποίηση μπορεί να έχει ήδη συμβεί πριν από την εγκυμοσύνη μέσω της επαφής με αντιγόνα τύπου Α ή Β στο περιβάλλον. Άλλες ασυμβατότητες ομάδων αίματος, για παράδειγμα έναντι αντιγόνων Kell ή Duffy, είναι λιγότερο συχνές. Εκτός από τα ανοσολογικά αίτια, γενετικές ανωμαλίες στα ερυθροκύτταρα μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε αιμόλυση. Σε αυτές περιλαμβάνονται ενζυμικές βλάβες όπως η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικού άλατος (ανεπάρκεια G6PD) ή η ανεπάρκεια της κινάσης του πυροσταφυλικού, οι οποίες μειώνουν την παροχή ενέργειας στα ερυθροκύτταρα. Ατέλειες της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων, όπως η σφαιροκυττάρωση ή η ελλειπτοκυττάρωση, οδηγούν επίσης σε αυξημένη ευαισθησία στην αιμόλυση λόγω του τροποποιημένου σχήματος και της σταθερότητας των κυττάρων.

Διαγνωστικά

Η διάγνωση του Icterus neonatorum haemolyticus περιλαμβάνει μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων, η οποία αρχίζει με ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό. Η ομάδα αίματος της μητέρας και ο παράγοντας rhesus έχουν εδώ ιδιαίτερη σημασία, καθώς και πληροφορίες σχετικά με προηγούμενες εγκυμοσύνες, ιδίως εκείνες με επακόλουθο νεογνικό ίκτερο ή αναγκαίες μεταγγίσεις. Η κλινική εξέταση επικεντρώνεται στην εκτίμηση του ίκτερου, κατά την οποία χρησιμοποιείται το σχήμα Cramer για την εκτίμηση του επιπέδου χολερυθρίνης με βάση την εξάπλωση του κίτρινου χρωματισμού από το κρανίο προς το ουραίο. Προσοχή δίδεται επίσης στην ηπατομεγαλία, τη σπληνομεγαλία και την παρουσία οιδήματος, το οποίο θα μπορούσε να υποδηλώνει τον έμβρυο υδρόπλασμα. Στο πλαίσιο των εργαστηριακών εξετάσεων, προσδιορίζεται η ομάδα αίματος και ο παράγοντας rhesus τόσο του νεογνού όσο και της μητέρας. Η άμεση δοκιμασία Coombs (άμεση δοκιμασία αντιγλοβουλίνης) χρησιμοποιείται για την ανίχνευση αντισωμάτων που είναι δεσμευμένα στα ερυθροκύτταρα του νεογνού, ενώ η έμμεση δοκιμασία Coombs ανιχνεύει ελεύθερα αντισώματα στον ορό της μητέρας. Είναι απαραίτητος ο προσδιορισμός των επιπέδων χολερυθρίνης, που διαφοροποιούνται ανάλογα με την ολική, την άμεση και την έμμεση χολερυθρίνη, προκειμένου να εκτιμηθεί η σοβαρότητα του ίκτερου. Επιπλέον, προσδιορίζονται η αιμοσφαιρίνη, ο αιματοκρίτης και ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων για να διαπιστωθεί η έκταση της αναιμίας και η αντισταθμιστική ερυθροποίηση. Χρησιμοποιείται επίχρισμα αίματος για την αναζήτηση μορφολογικών ανωμαλιών στα ερυθροκύτταρα, όπως σφαιροκύτταρα ή ελλειψοκύτταρα, που μπορεί να υποδηλώνουν βλάβες της μεμβράνης. Εάν υπάρχουν υποψίες για σπάνια αίτια, όπως η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικού άλατος (ανεπάρκεια G6PD), μπορούν να διενεργηθούν περαιτέρω εξετάσεις διαλογής.

Κλινικές εκδηλώσεις

Ο ίκτερος ή ο ίκτερος είναι το κύριο σύμπτωμα του Icterus neonatorum haemolyticus. Εκδηλώνεται με κιτρινωπό αποχρωματισμό του δέρματος και του σκληρού χιτώνα, που οφείλεται στη συσσώρευση έμμεσης χολερυθρίνης στους ιστούς. Η πορεία και η σοβαρότητα του ίκτερου είναι ποικίλες και εξαρτώνται από την αιτία και την έκταση της αιμόλυσης. Στην περίπτωση της ασυμβατότητας rhesus, ο ίκτερος μπορεί να αναπτυχθεί ήδη ενδομήτρια, ενώ στην περίπτωση της ασυμβατότητας ΑΒ0 εμφανίζεται συχνά μόνο μεταγεννητικά. Η αναιμία συχνά αναπτύσσεται παράλληλα με τον ίκτερο, με συμπτώματα που κυμαίνονται από ωχρότητα και ταχυκαρδία έως δύσπνοια, ανάλογα με τον βαθμό απώλειας αιμοσφαιρίνης. Σε βαριές περιπτώσεις, ιδίως σε περίπτωση μη θεραπευμένης ασυμβατότητας με Rhesus, μπορεί να αναπτυχθεί υδροψία του εμβρύου, η οποία χαρακτηρίζεται από γενικευμένο οίδημα, ασκίτη και υπεζωκοτικές συλλογές. Αυτό προκαλείται από τη σοβαρή αναιμία και την επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια. Η πρόγνωση του hydrops fetalis είναι δυσμενής. Η πιο επίφοβη επιπλοκή του Icterus neonatorum haemolyticus είναι ο κερνικτήρας, γνωστός και ως εγκεφαλοπάθεια της χολερυθρίνης. Εμφανίζεται όταν η μη συζευγμένη χολερυθρίνη, λόγω της λιποφιλικότητάς της, διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εναποτίθεται στα βασικά γάγγλια, στον ιππόκαμπο και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη κερνικτέρου είναι τα υψηλά επίπεδα χολερυθρίνης, η προωρότητα, η ασφυξία, η υποαλβουμιναιμία και οι λοιμώξεις. Στην οξεία φάση, ο κερνικτηρός εκδηλώνεται με λήθαργο, αδυναμία πόσης, μυϊκή υποτονία και επιληπτικές κρίσεις. Στο χρόνιο στάδιο, προκύπτουν μη αναστρέψιμες νευρολογικές βλάβες, όπως χορεοαθέτωση, βαρηκοΐα, οπτική παράλυση και νοητική καθυστέρηση. Σπανιότερες επιπλοκές του Icterus neonatorum haemolyticus περιλαμβάνουν ασκίτη και υπεζωκοτικές συλλογές, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν ιδιαίτερα στο πλαίσιο του έμβρυου ύδρωπα.

Θεραπεία

Ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας του νεογνικού αιμολυτικού ίκτερου είναι η ταχεία και αποτελεσματική μείωση των επιπέδων χολερυθρίνης στον ορό του νεογνού, προκειμένου να αποφευχθεί η φοβερή επιπλοκή του κερνικτέρου, η μη αναστρέψιμη βλάβη του εγκεφάλου που προκαλείται από τις εναποθέσεις χολερυθρίνης. Η φωτοθεραπεία αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας. Χρησιμοποιεί μπλε φως στην περιοχή μήκους κύματος 400-500 nm για να μετατρέψει την έμμεση (μη συζευγμένη) χολερυθρίνη στο δέρμα σε υδατοδιαλυτά ισομερή, τα οποία μπορούν στη συνέχεια να αποβληθούν μέσω της χολής και των ούρων. Η ένδειξη για φωτοθεραπεία εξαρτάται από την ηλικία κύησης του παιδιού, την ηλικία σε ώρες και τα επίπεδα χολερυθρίνης, ενώ για τη λήψη αποφάσεων χρησιμοποιούνται κατάλληλα νομόγραμμα. Οι πιθανές επιπλοκές περιλαμβάνουν αφυδάτωση, δερματικά εξανθήματα και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σύνδρομο bronze baby. Η στενή παρακολούθηση της θερμοκρασίας, του ισοζυγίου υγρών και των επιπέδων χολερυθρίνης είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της φωτοθεραπείας. Εάν τα επίπεδα χολερυθρίνης αυξηθούν γρήγορα ή υπερβούν τα κρίσιμα όρια, ιδίως εάν η φωτοθεραπεία δεν είναι επαρκώς αποτελεσματική, μπορεί να χρειαστεί μετάγγιση ανταλλαγής. Σε αυτή την επεμβατική διαδικασία, το αίμα του νεογέννητου αντικαθίσταται σταδιακά με αίμα δότη, απομακρύνοντας τη χολερυθρίνη, τα αντισώματα και τα ευαισθητοποιημένα ερυθροκύτταρα. Η μετάγγιση ανταλλαγής σχετίζεται με κινδύνους όπως λοιμώξεις, θρόμβωση, διαταραχές ηλεκτρολυτών και, σε σπάνιες περιπτώσεις, καρδιαγγειακές επιπλοκές, γι' αυτό και πρέπει να πραγματοποιείται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα. Οι ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες (IVIG) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την υποστήριξη της ασυμβατότητας Rh και AB0. Λειτουργούν εμποδίζοντας τους υποδοχείς Fc των μακροφάγων και μειώνοντας έτσι την αιμόλυση. Υποστηρικτικά μέτρα, όπως η εξασφάλιση επαρκούς πρόσληψης υγρών, είναι επίσης σημαντικά για την προώθηση της απέκκρισης της χολερυθρίνης και την πρόληψη της αφυδάτωσης. Η πρόληψη αποτελεί βασική πτυχή της θεραπείας. Η προφύλαξη Rhesus, που συνίσταται στη χορήγηση ανοσοσφαιρίνης anti-D σε Rh αρνητικές μητέρες μετά τη γέννηση Rh θετικού παιδιού ή μετά από επεμβατικές προγεννητικές διαδικασίες, αποτρέπει την ευαισθητοποίηση της μητέρας και συνεπώς την ανάπτυξη αντισωμάτων που θα μπορούσαν να θέσουν σε κίνδυνο μελλοντικές εγκυμοσύνες.

Πρόγνωση

Η πρόγνωση του Icterus neonatorum haemolyticus εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη σοβαρότητα της αιμόλυσης και το χρόνο έναρξης της θεραπείας. Η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη θεραπεία είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών. Οι περιπτώσεις που δεν αντιμετωπίζονται ή αντιμετωπίζονται πολύ αργά μπορεί να οδηγήσουν σε κερνικτήρα, μια μη αναστρέψιμη βλάβη του εγκεφάλου που προκαλείται από τη χολερυθρίνη. Οι κίνδυνοι και οι μακροχρόνιες συνέπειες του κερνικτέρου είναι πολλαπλοί και περιλαμβάνουν χορεοαθέτωση (ακούσιες κινήσεις), διαταραχή της ακοής, παράλυση του βλέμματος (παράλυση των οφθαλμικών μυών) και διανοητική καθυστέρηση. Αυτά τα νευρολογικά ελλείμματα υποβαθμίζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των πασχόντων παιδιών και απαιτούν δια βίου θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η έγκαιρη ανίχνευση μέσω του ελέγχου για υπερβιλιρουβιναιμία και η ταχεία έναρξη φωτοθεραπείας ή ανταλλακτικής μετάγγισης είναι επομένως κεντρικής σημασίας προκειμένου να εξασφαλιστεί μια ευνοϊκή έκβαση και να ελαχιστοποιηθεί η μακροχρόνια νοσηρότητα. Η στενή παρακολούθηση των επιπέδων χολερυθρίνης και η προσαρμογή της θεραπείας είναι απαραίτητες για τη μείωση των πιθανών κινδύνων και την προώθηση της καλύτερης δυνατής ανάπτυξης του παιδιού.

Πρόληψη

Η πρόληψη παίζει καθοριστικό ρόλο στην αποφυγή του Icterus neonatorum haemolyticus, ιδίως λόγω ασυμβατότητας Rhesus. Η προφύλαξη Rhesus, η οποία συνίσταται στη χορήγηση ανοσοσφαιρίνης anti-D σε Rh αρνητικές μητέρες, είναι ένα καθιερωμένο και αποτελεσματικό μέτρο. Η Rhesus προφύλαξη ενδείκνυται για όλες τις Rh-αρνητικές γυναίκες που περιμένουν Rh-θετικό παιδί ή που κινδυνεύουν από εμβρυομητρική μετάγγιση. Ο χρόνος χορήγησης είναι κρίσιμος: η αντι-D ανοσοσφαιρίνη χορηγείται κατά κανόνα την 28η εβδομάδα της κύησης, προκειμένου να αποφευχθεί η ευαισθητοποίηση της μητέρας από τυχόν εμβρυϊκά ερυθροκύτταρα που μπορεί να έχουν ήδη εισέλθει στην κυκλοφορία της. Χορηγείται επίσης μετά από επεμβατικές διαδικασίες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπως αμνιοπαρακέντηση ή δειγματοληψία χοριακών λαχνών, και μετά από συμβάντα που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυομητρικής μετάγγισης, όπως αποβολή, εξωμήτρια κύηση ή αμβλύ κοιλιακό τραύμα. Αμέσως μετά τη γέννηση ενός Rh-θετικού παιδιού, χορηγείται εκ νέου προφύλαξη από Rhesus για την πρόληψη της ευαισθητοποίησης για μελλοντικές εγκυμοσύνες. Εκτός από την ενεργητική προφύλαξη, η ενημέρωση των γονέων σχετικά με τους κινδύνους και τα συμπτώματα της αιμολυτικής νόσου του νεογνού έχει μεγάλη σημασία. Αυτό περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές συνέπειες της ασυμβατότητας rhesus, τη σημασία των τακτικών ελέγχων και την ανάγκη να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν συμπτώματα όπως ίκτερος, κακή πόση ή λήθαργος στο νεογνό. Η ολοκληρωμένη ενημέρωση δίνει τη δυνατότητα στους γονείς να συμμετέχουν ενεργά στην πρόληψη και την έγκαιρη ανίχνευση και έτσι να ελαχιστοποιήσουν τον κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών για το παιδί τους.

Τρέχουσα έρευνα και εξελίξεις

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Βελτιωμένη διάγνωση. Σημασία της γενετικής συμβουλευτικής. Προοπτικές για μελλοντικές στρατηγικές πρόληψης.

Η έρευνα για το Icterus neonatorum haemolyticus επικεντρώνεται επί του παρόντος σε διάφορους υποσχόμενους τομείς. Οι νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν την έρευνα για φάρμακα που θα μπορούσαν να αναστείλουν την παραγωγή χολερυθρίνης ή να επιταχύνουν τη διάσπαση της χολερυθρίνης, γεγονός που θα μείωνε την ανάγκη για φωτοθεραπεία ή ανταλλακτικές μεταγγίσεις. Στον τομέα της διάγνωσης, αναπτύσσονται βελτιωμένες, μη επεμβατικές μέθοδοι μέτρησης της χολερυθρίνης που επιτρέπουν ακριβέστερη και πιο ήπια παρακολούθηση των επιπέδων χολερυθρίνης. Η σημασία της γενετικής συμβουλευτικής αυξάνεται, ιδίως σε οικογένειες με γνωστό ιστορικό ενζυμικών ανωμαλιών, όπως η ανεπάρκεια G6PD ή η κληρονομική σφαιροκυττάρωση, προκειμένου να εκτιμηθεί καλύτερα ο κίνδυνος αιμόλυσης στο νεογνό και να ληφθούν προληπτικά μέτρα. Οι μελλοντικές στρατηγικές πρόληψης θα μπορούσαν να βασίζονται σε μια πιο ολοκληρωμένη γενετική ανάλυση των γονέων, ώστε να εντοπίζονται οι αστερισμοί κινδύνου σε πρώιμο στάδιο και να αναπτύσσονται εξατομικευμένα σχέδια πρόληψης. Μια άλλη ερευνητική εστίαση αφορά τη βελτιστοποίηση της προφύλαξης του ρέζους, προκειμένου να μειωθεί περαιτέρω το ποσοστό ευαισθητοποίησης και να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα της χορήγησης ανοσοσφαιρίνης κατά της D.

Icterus neonatorum haemolyticus και νοσίδια συχνότητας

Ο Icterus neonatorum haemolyticus εμφανίζεται με διαφορετική συχνότητα, η οποία μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη γεωγραφική θέση, την εθνικότητα και την παρουσία συγκεκριμένων παραγόντων κινδύνου. Η συχνότητα αυτής της νόσου είναι ιδιαίτερα υψηλή σε πληθυσμούς όπου υπάρχει υψηλότερο ποσοστό ασυμβατότητας με rhesus ή ασυμβατότητας ΑΒ0. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο επιπολασμός του Icterus neonatorum haemolyticus είναι υψηλότερος στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπου η πρόσβαση στην προγεννητική φροντίδα και την αποτελεσματική θεραπεία μπορεί να είναι περιορισμένη. Γενετικοί παράγοντες μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο, καθώς ορισμένες εθνοτικές ομάδες έχουν προδιάθεση να αναπτύσσουν ανοσολογικές αντιδράσεις που προκαλούν αιμόλυση. Η ακριβής καταγραφή και παρακολούθηση της επίπτωσης του Icterus neonatorum haemolyticus είναι ζωτικής σημασίας για τον σχεδιασμό προληπτικών μέτρων και τη βελτιστοποίηση της υγειονομικής περίθαλψης των προσβεβλημένων νεογνών.