Icterus neonatorum haemolyticus

Definizione e introduzione

Che cos'è l'Icterus neonatorum haemolyticus (Morbus haemolyticus neonatorum)? Differenza con l'ittero neonatale fisiologico. Prevalenza e significato.

L'ittero neonatale emolitico, noto anche come Morbus haemolyticus neonatorum (MHN), è una forma specifica di ittero neonatale causato da un'emolisi patologica, ossia la degradazione accelerata degli eritrociti (globuli rossi). A differenza dell'ittero neonatale fisiologico, che si verifica in circa il 60% dei neonati maturi e fino all'80% dei prematuri ed è causato da una temporanea immaturità della funzione epatica, la MHN è caratterizzata da una distruzione immunologicamente indotta degli eritrociti del bambino. Nell'ittero fisiologico, anche la concentrazione di bilirubina nel sangue aumenta, ma in misura minore e senza emolisi sottostante. La prevalenza della MHN varia notevolmente a seconda dell'etnia e della presenza di fattori di rischio come l'incompatibilità rhesus o AB0 tra madre e figlio. Nei paesi in cui esistono programmi efficaci di profilassi antirosolia, l'incidenza della MHN Rh-correlata è diminuita in modo significativo. Ciononostante, la MHN rimane un problema clinico significativo, poiché se non trattata può portare a gravi complicazioni come il kernicterus (encefalopatia da bilirubina), un danno irreversibile al cervello causato da alti livelli di bilirubina. La diagnosi precoce e il trattamento adeguato della MHN sono quindi fondamentali per prevenire danni neurologici a lungo termine e garantire la salute dei neonati colpiti.

Eziologia e patogenesi

Cause dell'emolisi nel neonato. Incompatibilità Rhesus (incompatibilità Rh): Meccanismo di formazione degli anticorpi, ruolo degli anticorpi materni (IgG), sensibilizzazione, effetti sul feto. Incompatibilità AB0: frequenza, gravità, differenze con l'incompatibilità Rh. Cause rare: Altre incompatibilità di gruppo sanguigno (ad esempio Kell, Duffy), difetti enzimatici (ad esempio deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, deficit di piruvato chinasi), difetti della membrana eritrocitaria (ad esempio sferocitosi, ellittocitosi).

L'Icterus neonatorum haemolyticus è causato da un'aumentata emolisi degli eritrociti fetali o neonatali. L'incompatibilità Rhesus (incompatibilità Rh) è una causa importante. In questo caso, una madre Rh-negativa, sensibilizzata da una precedente gravidanza con un bambino Rh-positivo o da una trasfusione con sangue Rh-positivo, forma anticorpi di tipo IgG contro l'antigene Rh-D degli eritrociti fetali. Questi anticorpi IgG materni attraversano la barriera placentare e si legano agli eritrociti fetali, provocandone la distruzione nella milza e nel fegato del feto. La sensibilizzazione della madre può avvenire già durante la prima gravidanza, anche se di solito la produzione di anticorpi avviene in misura rilevante solo dopo la nascita e quindi riguarda soprattutto le gravidanze successive. L'incompatibilità AB0 è più comune dell'incompatibilità Rh, ma è generalmente meno grave. Si verifica quando la madre ha il gruppo sanguigno 0 e il bambino ha il gruppo sanguigno A o B. Gli anticorpi materni anti-A o anti-B (di solito IgG) possono anche attraversare la placenta e causare emolisi nel feto. A differenza dell'incompatibilità Rh, la sensibilizzazione può essere avvenuta già prima della gravidanza attraverso il contatto con antigeni di tipo A o B presenti nell'ambiente. Altre incompatibilità di gruppo sanguigno, ad esempio contro gli antigeni Kell o Duffy, sono meno comuni. Oltre alle cause immunologiche, anche i difetti genetici degli eritrociti possono portare all'emolisi. Questi includono difetti enzimatici come il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) o il deficit di piruvato chinasi, che compromettono l'apporto energetico agli eritrociti. Anche i difetti della membrana degli eritrociti, come la sferocitosi o l'ellittocitosi, comportano una maggiore suscettibilità all'emolisi a causa dell'alterazione della forma e della stabilità delle cellule.

Diagnosi

La diagnosi dell'Icterus neonatorum haemolyticus prevede una procedura in più fasi, che inizia con un'anamnesi dettagliata. Il gruppo sanguigno e il fattore rhesus della madre sono particolarmente importanti, così come le informazioni sulle gravidanze precedenti, in particolare quelle con conseguente ittero neonatale o con trasfusioni necessarie. L'esame clinico si concentra sulla valutazione dell'ittero, utilizzando lo schema di Cramer per stimare il livello di bilirubina in base alla diffusione della colorazione gialla dal cranio alla caudale. Si presta attenzione anche all'epatomegalia, alla splenomegalia e alla presenza di edema, che potrebbe indicare idrope fetale. Nell'ambito degli esami di laboratorio, vengono determinati il gruppo sanguigno e il fattore rhesus del neonato e della madre. Il test di Coombs diretto (test antiglobulina diretto) viene utilizzato per rilevare gli anticorpi legati agli eritrociti del neonato, mentre il test di Coombs indiretto rileva gli anticorpi liberi nel siero della madre. È fondamentale determinare i livelli di bilirubina, differenziati in bilirubina totale, diretta e indiretta, per valutare la gravità dell'ittero. Inoltre, vengono determinati l'emoglobina, l'ematocrito e la conta dei reticolociti per stabilire l'entità dell'anemia e l'eritropoiesi compensatoria. Uno striscio di sangue viene utilizzato per ricercare anomalie morfologiche negli eritrociti, come sferociti o ellitociti, che possono indicare difetti di membrana. Se si sospettano cause rare, come il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (deficit di G6PD), si possono effettuare ulteriori test di screening.

Manifestazioni cliniche

L'ittero, o ittero, è il sintomo principale dell'Icterus neonatorum haemolyticus. Si manifesta con una colorazione giallastra della pelle e della sclera, dovuta all'accumulo di bilirubina indiretta nei tessuti. Il decorso e la gravità dell'ittero sono variabili e dipendono dalla causa e dall'entità dell'emolisi. Nel caso dell'incompatibilità rhesus, l'ittero può svilupparsi già in fase intrauterina, mentre nel caso dell'incompatibilità AB0 spesso si manifesta solo in fase postnatale. L'anemia si sviluppa spesso in parallelo all'ittero, con sintomi che vanno dal pallore e dalla tachicardia alla mancanza di respiro, a seconda del grado di perdita di emoglobina. Nei casi più gravi, soprattutto in caso di incompatibilità rhesus non trattata, si può sviluppare l'idrope fetale, caratterizzata da edema generalizzato, ascite e versamenti pleurici. Ciò è causato da una grave anemia e dalla conseguente insufficienza cardiaca. La prognosi dell'idrope fetale è sfavorevole. La complicazione più temuta dell'Icterus neonatorum haemolyticus è il kernicterus, noto anche come encefalopatia da bilirubina. Si verifica quando la bilirubina non coniugata, a causa della sua lipofilia, attraversa la barriera emato-encefalica e si deposita nei gangli basali, nell'ippocampo e in altre regioni del cervello. I fattori di rischio per lo sviluppo del kernicterus sono alti livelli di bilirubina, prematurità, asfissia, ipoalbuminemia e infezioni. Nella fase acuta, il kernicterus si manifesta con letargia, debolezza alcolica, ipotonia muscolare e convulsioni. Nella fase cronica si verificano danni neurologici irreversibili come coreoatetosi, ipoacusia, paralisi visiva e ritardo mentale. Complicazioni più rare dell'Icterus neonatorum haemolyticus sono l'ascite e i versamenti pleurici, che possono verificarsi soprattutto in caso di idrope fetale.

Terapia

L'obiettivo principale del trattamento dell'ittero emolitico neonatale è quello di ridurre in modo rapido ed efficace il livello di bilirubina nel siero del neonato per evitare la temuta complicazione del kernicterus, un danno irreversibile al cervello causato dai depositi di bilirubina. La fototerapia è un elemento fondamentale del trattamento. Utilizza la luce blu nella gamma di lunghezze d'onda di 400-500 nm per convertire la bilirubina indiretta (non coniugata) presente nella pelle in isomeri idrosolubili, che possono poi essere espulsi attraverso la bile e l'urina. L'indicazione alla fototerapia dipende dall'età gestazionale del bambino, dall'età in ore e dal livello di bilirubina, con l'utilizzo di nomogrammi appropriati per prendere decisioni. Le possibili complicazioni includono disidratazione, eruzioni cutanee e, in rari casi, la sindrome del bambino di bronzo. Durante la fototerapia è fondamentale monitorare attentamente la temperatura, l'equilibrio dei liquidi e i livelli di bilirubina. Se il livello di bilirubina sale rapidamente o supera soglie critiche, soprattutto se la fototerapia non è sufficientemente efficace, potrebbe essere necessaria una trasfusione di scambio. In questa procedura invasiva, il sangue del neonato viene gradualmente sostituito con quello di un donatore, rimuovendo la bilirubina, gli anticorpi e gli eritrociti sensibilizzati. La trasfusione di scambio è associata a rischi quali infezioni, trombosi, disturbi elettrolitici e, in rari casi, complicazioni cardiovascolari, motivo per cui deve essere effettuata solo in centri specializzati. Le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) possono essere utilizzate per sostenere l'incompatibilità Rh e AB0. Esse agiscono bloccando i recettori Fc dei macrofagi e riducendo così l'emolisi. Anche le misure di supporto, come garantire un'adeguata assunzione di liquidi, sono importanti per favorire l'escrezione della bilirubina e prevenire la disidratazione. La prevenzione è un aspetto fondamentale della terapia. La profilassi Rh, che consiste nella somministrazione di immunoglobuline anti-D alle madri Rh-negative dopo la nascita di un bambino Rh-positivo o dopo procedure prenatali invasive, previene la sensibilizzazione della madre e quindi lo sviluppo di anticorpi che potrebbero mettere in pericolo gravidanze future.

Prognosi

La prognosi dell'Icterus neonatorum haemolyticus dipende in larga misura dalla gravità dell'emolisi e dalla tempistica dell'inizio del trattamento. Una diagnosi precoce e un trattamento adeguato sono fondamentali per prevenire gravi complicazioni. I casi non trattati o trattati troppo tardi possono portare al kernicterus, un danno irreversibile al cervello causato dalla bilirubina. I rischi e le conseguenze a lungo termine del kernicterus sono molteplici e includono coreoatetosi (movimenti involontari), disturbi dell'udito, paralisi dello sguardo (paralisi dei muscoli oculari) e ritardo mentale. Questi deficit neurologici compromettono in modo significativo la qualità della vita dei bambini colpiti e richiedono interventi terapeutici per tutta la vita. La diagnosi precoce attraverso lo screening dell'iperbilirubinemia e il rapido avvio della fototerapia o della trasfusione di scambio sono quindi di fondamentale importanza per garantire un esito favorevole e ridurre al minimo la morbilità a lungo termine. Un attento monitoraggio dei livelli di bilirubina e la personalizzazione della terapia sono essenziali per ridurre i rischi potenziali e promuovere il miglior sviluppo possibile del bambino.

La prevenzione

La prevenzione gioca un ruolo fondamentale nell'evitare l'Icterus neonatorum haemolyticus, soprattutto a causa dell'incompatibilità Rhesus. La profilassi Rhesus, che consiste nella somministrazione di immunoglobuline anti-D alle madri Rh-negative, è una misura consolidata ed efficace. La profilassi Rhus è indicata per tutte le donne Rh-negative che aspettano un bambino Rh-positivo o che sono a rischio di trasfusione fetomaterna. Il momento della somministrazione è fondamentale: l'immunoglobulina anti-D viene somministrata di norma alla 28a settimana di gravidanza per evitare la sensibilizzazione della madre da parte di eventuali eritrociti fetali già entrati in circolo. Viene somministrata anche dopo procedure invasive durante la gravidanza, come l'amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, e dopo eventi che sono associati a un aumento del rischio di trasfusione fetomaterna, come l'aborto spontaneo, la gravidanza extrauterina o un trauma addominale. Subito dopo la nascita di un bambino Rh-positivo, viene somministrata nuovamente la profilassi per prevenire la sensibilizzazione per le gravidanze future. Oltre alla profilassi attiva, è molto importante informare i genitori sui rischi e sui sintomi della malattia emolitica neonatale. Ciò include informazioni sulle possibili conseguenze dell'incompatibilità con il virus del rhesus, sull'importanza di effettuare controlli regolari e sulla necessità di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui il neonato manifesti sintomi quali ittero, scarsa capacità di bere o letargia. Un'informazione completa permette ai genitori di partecipare attivamente alla prevenzione e alla diagnosi precoce, riducendo così al minimo il rischio di gravi complicazioni per il loro bambino.

Ricerca e sviluppi attuali

Nuovi approcci terapeutici. Miglioramento della diagnostica. Importanza della consulenza genetica. Prospettive delle future strategie di prevenzione.

La ricerca sull'Icterus neonatorum haemolyticus si sta attualmente concentrando su diverse aree promettenti. I nuovi approcci terapeutici includono la ricerca di farmaci che possano inibire la produzione di bilirubina o accelerarne la degradazione, riducendo così la necessità di fototerapia o trasfusioni di scambio. Nel campo della diagnostica, si stanno sviluppando metodi migliori e non invasivi per la misurazione della bilirubina che consentono un monitoraggio più preciso e delicato dei livelli di bilirubina. L'importanza della consulenza genetica sta aumentando, soprattutto nelle famiglie con una storia nota di difetti enzimatici come il deficit di G6PD o la sferocitosi ereditaria, al fine di valutare meglio il rischio di emolisi nel neonato e adottare misure preventive. Le future strategie di prevenzione potrebbero basarsi su un'analisi genetica più completa dei genitori per identificare precocemente le costellazioni di rischio e sviluppare piani di prevenzione personalizzati. Un altro obiettivo della ricerca è l'ottimizzazione della profilassi del rhesus per ridurre ulteriormente il tasso di sensibilizzazione e migliorare l'efficacia della somministrazione di immunoglobuline anti-D.

Icterus neonatorum haemolyticus e nosodi di frequenza

L'Icterus neonatorum haemolyticus si manifesta con diverse frequenze, che possono variare a seconda della posizione geografica, dell'etnia e della presenza di specifici fattori di rischio. La frequenza di questa malattia è particolarmente elevata nelle popolazioni in cui vi è un tasso più alto di incompatibilità rhesus o di incompatibilità AB0. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che la prevalenza dell'Icterus neonatorum haemolyticus è maggiore nei paesi in via di sviluppo, dove l'accesso all'assistenza prenatale e a un trattamento efficace può essere limitato. Anche i fattori genetici possono avere un ruolo, in quanto alcuni gruppi etnici sono predisposti a sviluppare reazioni immunologiche che causano l'emolisi. La registrazione e il monitoraggio accurati dell'incidenza dell'Icterus neonatorum haemolyticus sono fondamentali per pianificare misure preventive e ottimizzare l'assistenza sanitaria per i neonati colpiti.