Icterus neonatorum haemolyticus
Definícia a úvod
Čo je Icterus neonatorum haemolyticus (Morbus haemolyticus neonatorum)? Rozdiel oproti fyziologickej novorodeneckej žltačke. Prevalencia a význam.
Icterus neonatorum haemolyticus, známy aj ako Morbus haemolyticus neonatorum (MHN), je špecifická forma novorodeneckej žltačky spôsobená patologickou hemolýzou, t. j. zrýchleným rozpadom erytrocytov (červených krviniek). Na rozdiel od fyziologickej novorodeneckej žltačky, ktorá sa vyskytuje približne u 60 % všetkých zrelých detí a až u 80 % predčasne narodených detí a je spôsobená dočasnou nezrelosťou funkcie pečene, je MHN charakterizovaná imunologicky vyvolanou deštrukciou erytrocytov dieťaťa. Pri fyziologickej žltačke je koncentrácia bilirubínu v krvi tiež zvýšená, ale v menšej miere a bez základnej hemolýzy. Prevalencia MHN sa výrazne líši v závislosti od etnickej príslušnosti a prítomnosti rizikových faktorov, ako je napríklad inkompatibilita medzi matkou a dieťaťom v súvislosti s rhesusom alebo AB0. V krajinách s účinnými programami rhesusovej profylaxie sa výskyt MHN súvisiacej s Rh výrazne znížil. Napriek tomu MHN zostáva významným klinickým problémom, pretože neliečená môže viesť k závažným komplikáciám, ako je kernikterus (bilirubínová encefalopatia), nezvratné poškodenie mozgu spôsobené vysokou hladinou bilirubínu. Včasné odhalenie a adekvátna liečba MHN sú preto kľúčové na zabránenie dlhodobému neurologickému poškodeniu a zabezpečenie zdravia postihnutých novorodencov.
Etiológia a patogenéza
Príčiny hemolýzy u novorodencov. Rhesus inkompatibilita (Rh inkompatibilita): Mechanizmus tvorby protilátok, úloha materských protilátok (IgG), senzibilizácia, účinky na plod. AB0 inkompatibilita: frekvencia, závažnosť, rozdiely oproti Rh inkompatibilite. Zriedkavé príčiny: Iné inkompatibility krvných skupín (napr. Kell, Duffy), enzýmové defekty (napr. deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, deficit pyruvátkinázy), defekty membrány erytrocytov (napr. sférocytóza, eliptocytóza).
Icterus neonatorum haemolyticus je spôsobený zvýšenou hemolýzou erytrocytov plodu alebo novorodenca. Rhesus inkompatibilita (Rh inkompatibilita) je významnou príčinou. V tomto prípade sa u Rh-negatívnej matky, senzibilizovanej predchádzajúcim tehotenstvom s Rh-pozitívnym dieťaťom alebo transfúziou Rh-pozitívnej krvi, tvoria protilátky typu IgG proti Rh-D antigénu fetálnych erytrocytov. Tieto materské IgG protilátky prechádzajú cez placentárnu bariéru a viažu sa na erytrocyty plodu, čo vedie k ich deštrukcii v slezine a pečeni plodu. K senzibilizácii matky môže dôjsť už počas prvého tehotenstva, hoci k tvorbe protilátok zvyčajne dochádza v relevantnej miere až po pôrode, a preto ovplyvňuje najmä ďalšie tehotenstvá. Inkompatibilita AB0 je častejšia ako inkompatibilita Rh, ale vo všeobecnosti je menej závažná. Vyskytuje sa vtedy, keď má matka krvnú skupinu 0 a dieťa má krvnú skupinu A alebo B. Materské protilátky anti-A alebo anti-B (zvyčajne IgG) môžu tiež prejsť cez placentu a spôsobiť hemolýzu plodu. Na rozdiel od Rh inkompatibility môže k senzibilizácii dôjsť už pred tehotenstvom prostredníctvom kontaktu s antigénmi podobnými skupine A alebo B v prostredí. Iné inkompatibility krvných skupín, napríklad proti antigénom Kell alebo Duffy, sú menej časté. Okrem imunologických príčin môžu k hemolýze viesť aj genetické chyby erytrocytov. Patria sem enzýmové defekty, ako je deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (deficit G6PD) alebo deficit pyruvátkinázy, ktoré zhoršujú zásobovanie erytrocytov energiou. Defekty membrány erytrocytov, ako je sférocytóza alebo eliptocytóza, tiež vedú k zvýšenej náchylnosti na hemolýzu v dôsledku zmeneného tvaru a stability buniek.
Diagnostika
Diagnostika Icterus neonatorum haemolyticus zahŕňa viacstupňový postup, ktorý sa začína podrobnou anamnézou. Dôležitá je najmä krvná skupina matky a jej rhesus faktor, ako aj informácie o predchádzajúcich tehotenstvách, najmä tých s následnou novorodeneckou žltačkou alebo potrebnými transfúziami. Klinické vyšetrenie sa zameriava na posúdenie žltačky, pričom na odhad hladiny bilirubínu sa používa Cramerova schéma na základe šírenia žltého sfarbenia od kraniálneho ku kaudálnemu. Pozornosť sa venuje aj hepatomegálii, splenomegálii a prítomnosti edému, ktorý by mohol naznačovať hydrops fetalis. V rámci laboratórnych testov sa stanovuje krvná skupina a rhesus faktor novorodenca aj matky. Priamy Coombsov test (priamy antiglobulínový test) sa používa na zistenie protilátok, ktoré sú viazané na erytrocyty novorodenca, zatiaľ čo nepriamy Coombsov test zisťuje voľné protilátky v sére matky. Na posúdenie závažnosti žltačky je nevyhnutné stanoviť hladiny bilirubínu, diferencované podľa celkového, priameho a nepriameho bilirubínu. Okrem toho sa stanoví hemoglobín, hematokrit a počet retikulocytov, aby sa určil rozsah anémie a kompenzačná erytropoéza. V krvnom nátere sa hľadajú morfologické abnormality erytrocytov, ako sú sférocyty alebo eliptocyty, ktoré môžu poukazovať na membránové defekty. Pri podozrení na zriedkavé príčiny, ako je deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (deficit G6PD), sa môžu vykonať ďalšie skríningové testy.
Klinické prejavy
Žltačka alebo ikterus je hlavným príznakom Icterus neonatorum haemolyticus. Prejavuje sa žltkastým sfarbením kože a skléry, ktoré je dôsledkom hromadenia nepriameho bilirubínu v tkanive. Priebeh a závažnosť žltačky sú rôzne a závisia od príčiny a rozsahu hemolýzy. V prípade inkompatibility rhesus sa žltačka môže vyvinúť už intrauterinne, zatiaľ čo v prípade inkompatibility AB0 sa často objaví až postnatálne. Súčasne so žltačkou sa často vyvíja anémia, ktorej príznaky sa pohybujú od bledosti a tachykardie až po dýchavičnosť v závislosti od stupňa straty hemoglobínu. V závažných prípadoch, najmä v prípade neliečenej inkompatibility s rhesusom, sa môže vyvinúť hydrops fetalis, ktorý sa vyznačuje generalizovaným edémom, ascitom a pleurálnymi výpotkami. Príčinou je ťažká anémia a z nej vyplývajúca srdcová nedostatočnosť. Prognóza hydrops fetalis je nepriaznivá. Najobávanejšou komplikáciou Icterus neonatorum haemolyticus je kernikterus, známy aj ako bilirubínová encefalopatia. Vzniká vtedy, keď nekonjugovaný bilirubín vďaka svojej lipofilite prechádza cez hematoencefalickú bariéru a ukladá sa v bazálnych gangliách, hipokampe a iných oblastiach mozgu. Rizikovými faktormi pre vznik kernikteru sú vysoké hladiny bilirubínu, nedonosenosť, asfyxia, hypoalbuminémia a infekcie. V akútnej fáze sa kernikterus prejavuje letargiou, pitnou slabosťou, svalovou hypotóniou a záchvatmi. V chronickom štádiu dochádza k nezvratnému neurologickému poškodeniu, ako je choreoatetóza, porucha sluchu, paralýza zraku a mentálna retardácia. Medzi zriedkavejšie komplikácie Icterus neonatorum haemolyticus patrí ascites a pleurálne výpotky, ktoré sa môžu vyskytnúť najmä v súvislosti s hydrops fetalis.
Terapia
Hlavným cieľom liečby novorodeneckej hemolytickej žltačky je rýchlo a účinne znížiť hladinu bilirubínu v sére novorodenca, aby sa zabránilo obávanej komplikácii kernikteru, nezvratnému poškodeniu mozgu spôsobenému usadeninami bilirubínu. Základom liečby je fototerapia. Využíva modré svetlo v rozsahu vlnových dĺžok 400 - 500 nm na premenu nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu v koži na izoméry rozpustné vo vode, ktoré sa potom môžu vylúčiť prostredníctvom žlče a moču. Indikácia fototerapie závisí od gestačného veku dieťaťa, veku v hodinách a hladiny bilirubínu, pričom na rozhodovanie sa používajú príslušné nomogramy. Medzi možné komplikácie patrí dehydratácia, kožné vyrážky a v zriedkavých prípadoch syndróm bronzového dieťaťa. Počas fototerapie je nevyhnutné dôkladné monitorovanie teploty, bilancie tekutín a hladiny bilirubínu. Ak hladina bilirubínu rýchlo stúpa alebo prekročí kritické hodnoty, najmä ak fototerapia nie je dostatočne účinná, môže byť potrebná výmenná transfúzia. Pri tomto invazívnom zákroku sa krv novorodenca postupne nahrádza krvou darcu, pričom sa odstráni bilirubín, protilátky a senzibilizované erytrocyty. Výmenná transfúzia je spojená s rizikami, ako sú infekcie, trombóza, poruchy elektrolytov a v zriedkavých prípadoch kardiovaskulárne komplikácie, preto by sa mala vykonávať len v špecializovaných centrách. Na podporu Rh a AB0 inkompatibility sa môžu použiť intravenózne imunoglobulíny (IVIG). Pôsobia tak, že blokujú Fc receptory makrofágov, a tým znižujú hemolýzu. Na podporu vylučovania bilirubínu a prevenciu dehydratácie sú dôležité aj podporné opatrenia, ako napríklad zabezpečenie dostatočného príjmu tekutín. Prevencia je kľúčovým aspektom liečby. Rhesus profylaxia, ktorá spočíva v podávaní anti-D imunoglobulínu Rh negatívnym matkám po narodení Rh pozitívneho dieťaťa alebo po invazívnych prenatálnych zákrokoch, zabraňuje senzibilizácii matky, a tým vzniku protilátok, ktoré by mohli ohroziť budúce tehotenstvo.
Prognóza
Prognóza Icterus neonatorum haemolyticus veľmi závisí od závažnosti hemolýzy a načasovania začiatku liečby. Včasná diagnóza a adekvátna liečba sú rozhodujúce, aby sa predišlo závažným komplikáciám. Prípady, ktoré sa neliečia alebo sa liečia príliš neskoro, môžu viesť ku kernikteru, nezvratnému poškodeniu mozgu spôsobenému bilirubínom. Riziká a dlhodobé následky kernikteru sú rôznorodé a zahŕňajú choreoatetózu (mimovoľné pohyby), poruchy sluchu, obrnu zraku (ochrnutie očných svalov) a mentálnu retardáciu. Tieto neurologické deficity výrazne zhoršujú kvalitu života postihnutých detí a vyžadujú si celoživotné terapeutické zásahy. Včasné odhalenie hyperbilirubinémie prostredníctvom skríningu a rýchle začatie fototerapie alebo výmennej transfúzie má preto zásadný význam pre zabezpečenie priaznivého výsledku a minimalizáciu dlhodobej morbidity. Dôkladné monitorovanie hladín bilirubínu a prispôsobenie liečby sú nevyhnutné na zníženie potenciálnych rizík a podporu čo najlepšieho vývoja dieťaťa.
Prevencia
Prevencia zohráva kľúčovú úlohu pri predchádzaní Icterus neonatorum haemolyticus, najmä v dôsledku inkompatibility s Rhesusom. Rhesus profylaxia, ktorá spočíva v podávaní anti-D imunoglobulínu Rh negatívnym matkám, je zavedeným a účinným opatrením. Rhesus profylaxia je indikovaná u všetkých Rh negatívnych žien, ktoré očakávajú Rh pozitívne dieťa alebo u ktorých existuje riziko fetomaternálnej transfúzie. Načasovanie podania je rozhodujúce: anti-D imunoglobulín sa štandardne podáva v 28. týždni tehotenstva, aby sa zabránilo senzibilizácii matky akýmikoľvek erytrocytmi plodu, ktoré sa už mohli dostať do jej obehu. Podáva sa aj po invazívnych zákrokoch počas tehotenstva, ako je amniocentéza alebo odber choriových klkov, a po udalostiach, ktoré sú spojené so zvýšeným rizikom fetomaternálnej transfúzie, ako je potrat, mimomaternicová gravidita alebo tupá brušná trauma. Bezprostredne po narodení Rh pozitívneho dieťaťa sa opäť podáva rhesus profylaxia, aby sa zabránilo senzibilizácii pri budúcich tehotenstvách. Okrem aktívnej profylaxie má veľký význam informovanie rodičov o rizikách a príznakoch hemolytickej choroby novorodencov. Patria sem informácie o možných následkoch inkompatibility s rhesusom, o význame pravidelných kontrol a o potrebe okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u novorodenca objavia príznaky ako žltačka, zlé pitie alebo letargia. Komplexné informácie umožňujú rodičom aktívne sa zapojiť do prevencie a včasného odhalenia a minimalizovať tak riziko vážnych komplikácií pre ich dieťa.
Súčasný výskum a vývoj
Nové terapeutické prístupy. Zlepšená diagnostika. Význam genetického poradenstva. Výhľad budúcich stratégií prevencie.
Výskum Icterus neonatorum haemolyticus sa v súčasnosti zameriava na niekoľko sľubných oblastí. Nové terapeutické prístupy zahŕňajú výskum liekov, ktoré by mohli inhibovať tvorbu bilirubínu alebo urýchliť jeho odbúravanie, čo by znížilo potrebu fototerapie alebo výmenných transfúzií. V oblasti diagnostiky sa vyvíjajú zdokonalené neinvazívne metódy merania bilirubínu, ktoré umožňujú presnejšie a šetrnejšie monitorovanie hladiny bilirubínu. Narastá význam genetického poradenstva, najmä v rodinách so známou anamnézou enzýmových defektov, ako je deficit G6PD alebo dedičná sférocytóza, s cieľom lepšie posúdiť riziko hemolýzy u novorodenca a prijať preventívne opatrenia. Budúce stratégie prevencie by mohli byť založené na komplexnejšej genetickej analýze rodičov s cieľom včas identifikovať rizikové konštelácie a vypracovať individuálne plány prevencie. Ďalší výskum sa zameriava na optimalizáciu profylaxie bachora s cieľom ďalej znížiť mieru senzibilizácie a zlepšiť účinnosť podávania imunoglobulínu anti-D.
Icterus neonatorum haemolyticus a frekvenčné nozódy
Icterus neonatorum haemolyticus sa vyskytuje s rôznou frekvenciou, ktorá sa môže líšiť v závislosti od geografickej polohy, etnického pôvodu a prítomnosti špecifických rizikových faktorov. Frekvencia tohto ochorenia je obzvlášť vysoká v populáciách, v ktorých je vyššia miera inkompatibility s rhesusom alebo inkompatibility AB0. Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt Icterus neonatorum haemolyticus je vyšší v rozvojových krajinách, kde môže byť obmedzený prístup k prenatálnej starostlivosti a účinnej liečbe. Úlohu môžu zohrávať aj genetické faktory, keďže niektoré etnické skupiny sú náchylné na vznik imunologických reakcií, ktoré spôsobujú hemolýzu. Presné zaznamenávanie a monitorovanie výskytu Icterus neonatorum haemolyticus je nevyhnutné na plánovanie preventívnych opatrení a optimalizáciu zdravotnej starostlivosti o postihnutých novorodencov.
