Icterus neonatorum haemolyticus
Opredelitev in uvod
Kaj je Icterus neonatorum haemolyticus (Morbus haemolyticus neonatorum)? Razlika do fiziološke novorojenčkove zlatenice. Razširjenost in pomen.
Icterus neonatorum haemolyticus, znan tudi kot Morbus haemolyticus neonatorum (MHN), je posebna oblika neonatalne zlatenice, ki jo povzroča patološka hemoliza, tj. pospešena razgradnja eritrocitov (rdečih krvničk). Za razliko od fiziološke novorojenčkove zlatenice, ki se pojavi pri približno 60 % vseh odraslih otrok in do 80 % nedonošenčkov ter je posledica začasne nezrelosti delovanja jeter, je za MHN značilno imunološko povzročeno uničenje otrokovih eritrocitov. Pri fiziološki zlatenici je koncentracija bilirubina v krvi prav tako povečana, vendar v manjši meri in brez osnovne hemolize. Prevalenca MHN se zelo razlikuje glede na etnično pripadnost in prisotnost dejavnikov tveganja, kot sta nezdružljivost matere in otroka z virusom rhesus ali AB0. V državah z učinkovitimi programi za profilakso proti rezusu se je pojavnost MHN, povezane z rezusom, znatno zmanjšala. Kljub temu MHN ostaja pomemben klinični problem, saj lahko nezdravljena povzroči resne zaplete, kot je kernikterus (bilirubinska encefalopatija), nepopravljiva poškodba možganov, ki jo povzroči visoka raven bilirubina. Zgodnje odkrivanje in ustrezno zdravljenje MHN sta zato ključnega pomena za preprečevanje dolgotrajnih nevroloških poškodb in zagotavljanje zdravja prizadetih novorojenčkov.
Etiologija in patogeneza
Vzroki za hemolizo pri novorojenčku. Inkompatibilnost s sistemom Rhesus (Rh inkompatibilnost): Mehanizem nastanka protiteles, vloga materinih protiteles (IgG), senzibilizacija, učinki na plod. Nezdružljivost AB0: pogostost, resnost, razlike v primerjavi z nezdružljivostjo Rh. Redki vzroki: Drugi vzroki: druge neskladnosti krvnih skupin (npr. Kell, Duffy), encimske okvare (npr. pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, pomanjkanje piruvat kinaze), okvare membrane eritrocitov (npr. sferocitoza, eliptocitoza).
Icterus neonatorum haemolyticus je posledica povečane hemolize fetalnih ali neonatalnih eritrocitov. Pomemben vzrok je nezdružljivost z Rhesusom (Rh inkompatibilnost). V tem primeru Rh-negativna mati, senzibilizirana zaradi predhodne nosečnosti z Rh-pozitivnim otrokom ali transfuzije Rh-pozitivne krvi, tvori protitelesa tipa IgG proti antigenu Rh-D fetalnih eritrocitov. Ta materina protitelesa IgG preidejo placentarno pregrado in se vežejo na plodove eritrocite, kar povzroči njihovo uničenje v plodovi vranici in jetrih. Do senzibilizacije matere lahko pride že med prvo nosečnostjo, čeprav se tvorba protiteles običajno v ustreznem obsegu začne šele po rojstvu in zato vpliva predvsem na naslednje nosečnosti. Nezdružljivost AB0 je pogostejša kot nezdružljivost Rh, vendar je na splošno manj huda. Pojavi se, kadar ima mati krvno skupino 0, otrok pa krvno skupino A ali B. Materina protitelesa anti-A ali anti-B (običajno IgG) lahko preidejo tudi preko posteljice in povzročijo hemolizo pri plodu. V nasprotju z nezdružljivostjo Rh lahko pride do senzibilizacije že pred nosečnostjo zaradi stika z antigeni, podobnimi skupini A ali B, v okolju. Druge nezdružljivosti krvnih skupin, na primer z antigeni Kell ali Duffy, so manj pogoste. Poleg imunoloških vzrokov lahko hemolizo povzročijo tudi genetske okvare eritrocitov. Med njimi so encimske okvare, kot sta pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (pomanjkanje G6PD) ali pomanjkanje piruvat kinaze, ki poslabšajo oskrbo eritrocitov z energijo. Okvare membrane eritrocitov, kot sta sferocitoza ali eliptocitoza, prav tako povzročajo večjo dovzetnost za hemolizo zaradi spremenjene oblike in stabilnosti celic.
Diagnostika
Diagnoza Icterus neonatorum haemolyticus vključuje večstopenjski postopek, ki se začne s podrobno anamnezo. Pri tem so še posebej pomembni materina krvna skupina in rezusov faktor ter podatki o prejšnjih nosečnostih, zlasti tistih s kasnejšo novorojenčkovo zlatenico ali potrebnimi transfuzijami. Klinični pregled se osredotoča na oceno zlatenice, pri čemer se za oceno ravni bilirubina uporabi Cramerjeva shema, ki temelji na širjenju rumene barve od kranialne proti kaudalni strani. Pozornost se nameni tudi hepatomegaliji, splenomegaliji in prisotnosti edema, ki lahko kaže na hidrops fetalis. V okviru laboratorijskih preiskav se določita krvna skupina in rezusni faktor novorojenčka in matere. Z neposrednim Coombsovim testom (neposredni antiglobulinski test) se odkrivajo protitelesa, vezana na novorojenčkove eritrocite, z indirektnim Coombsovim testom pa prosta protitelesa v materinem serumu. Za oceno resnosti zlatenice je nujno določiti raven bilirubina, ki se razlikuje glede na skupni, neposredni in posredni bilirubin. Poleg tega se določijo hemoglobin, hematokrit in število retikulocitov, da se ugotovita stopnja anemije in kompenzacijska eritropoeza. S krvnim razmazom iščemo morfološke nepravilnosti eritrocitov, kot so sferociti ali eliptociti, ki lahko kažejo na membranske okvare. Če sumimo na redke vzroke, kot je pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (pomanjkanje G6PD), lahko opravimo dodatne presejalne teste.
Klinične manifestacije
Glavni simptom Icterus neonatorum haemolyticus je zlatenica ali ikterus. Kaže se z rumenkasto obarvanostjo kože in skelere, ki je posledica kopičenja posrednega bilirubina v tkivu. Potek in resnost zlatenice sta različna ter odvisna od vzroka in obsega hemolize. V primeru nezdružljivosti rezusov se lahko zlatenica razvije že intrauterino, medtem ko se v primeru nezdružljivosti AB0 pogosto pojavi šele po rojstvu. Vzporedno z zlatenico se pogosto razvije slabokrvnost, ki ima glede na stopnjo izgube hemoglobina različne simptome, od bledice in tahikardije do težkega dihanja. V hujših primerih, zlasti v primeru nezdravljene nezdružljivosti z rezusom, se lahko razvije hidrops fetalis, za katerega so značilni splošni edemi, ascites in plevralni izlivi. Vzrok je huda anemija in posledično srčna insuficienca. Prognoza za hidrops fetalis je neugodna. Najbolj zaskrbljujoč zaplet pri hemolitičnem ikterusu novorojenčka je kernikterus, znan tudi kot bilirubinska encefalopatija. Do nje pride, ko nekonjugirani bilirubin zaradi svoje lipofilnosti prestopi krvno-možgansko pregrado in se odloži v bazalnih ganglijih, hipokampusu in drugih delih možganov. Dejavniki tveganja za razvoj kernikterusa so visoka raven bilirubina, nedonošenost, asfiksija, hipoalbuminemija in okužbe. V akutni fazi se kernikterus kaže z letargijo, slabostjo pri pitju, mišično hipotonijo in krči. V kronični fazi se pojavijo nepopravljive nevrološke poškodbe, kot so koreoatetoza, okvara sluha, paraliza vida in duševna zaostalost. Redkejši zapleti hemolitičnega Icterus neonatorum vključujejo ascites in plevralne izlive, ki se lahko pojavijo zlasti v okviru hidropsa fetalis.
Terapija
Glavni cilj zdravljenja hemolitične zlatenice novorojenčka je hitro in učinkovito zmanjšanje ravni bilirubina v novorojenčkovem serumu, da se prepreči strašen zaplet kernikterus, nepopravljiva okvara možganov, ki jo povzročajo usedline bilirubina. Fototerapija je temelj zdravljenja. Pri njej se uporablja modra svetloba z valovno dolžino od 400 do 500 nm, ki indirektni (nekonjugirani) bilirubin v koži pretvori v vodotopne izomere, ki se nato lahko izločijo z žolčem in urinom. Indikacija za fototerapijo je odvisna od gestacijske starosti otroka, starosti v urah in ravni bilirubina, pri čemer se za odločanje uporabljajo ustrezni nomogrami. Možni zapleti so dehidracija, kožni izpuščaji in v redkih primerih sindrom bronastega otroka. Med fototerapijo je nujno skrbno spremljanje temperature, tekočinskega ravnovesja in ravni bilirubina. Če raven bilirubina hitro naraste ali preseže kritične vrednosti, zlasti če fototerapija ni dovolj učinkovita, bo morda potrebna izmenjalna transfuzija. Pri tem invazivnem postopku se novorojenčeva kri postopoma nadomesti s krvjo darovalca, pri čemer se odstranijo bilirubin, protitelesa in preobčutljivi eritrociti. Izmenjalna transfuzija je povezana s tveganji, kot so okužbe, tromboza, motnje elektrolitov in v redkih primerih kardiovaskularni zapleti, zato jo je treba izvajati le v specializiranih centrih. Intravenske imunoglobuline (IVIG) je mogoče uporabiti za podporo nezdružljivosti Rh in AB0. Delujejo tako, da blokirajo Fc-receptorje makrofagov in tako zmanjšajo hemolizo. Pomembni so tudi podporni ukrepi, kot je zagotavljanje zadostnega vnosa tekočine, ki pospešujejo izločanje bilirubina in preprečujejo dehidracijo. Preprečevanje je ključni vidik zdravljenja. Preventiva proti rezusu, ki vključuje dajanje imunoglobulina anti-D Rh negativnim materam po rojstvu Rh pozitivnega otroka ali po invazivnih prenatalnih posegih, preprečuje senzibilizacijo matere in s tem razvoj protiteles, ki bi lahko ogrozila prihodnje nosečnosti.
Prognoza
Prognoza bolezni Icterus neonatorum haemolyticus je zelo odvisna od resnosti hemolize in časa začetka zdravljenja. Zgodnja diagnoza in ustrezno zdravljenje sta ključnega pomena za preprečevanje resnih zapletov. Nezdravljeni ali prepozno zdravljeni primeri lahko povzročijo kernikterus, nepopravljivo poškodbo možganov, ki jo povzroči bilirubin. Tveganja in dolgoročne posledice kernikterusa so številne in vključujejo koreoatetozo (nehotene gibe), okvaro sluha, paralizo pogleda (paralizo očesnih mišic) in duševno zaostalost. Ti nevrološki primanjkljaji znatno poslabšajo kakovost življenja prizadetih otrok in zahtevajo vseživljenjske terapevtske posege. Zgodnje odkrivanje s presejalnim testom za hiperbilirubinemijo in hiter začetek fototerapije ali izmenjalne transfuzije sta zato ključnega pomena za zagotovitev ugodnega izida in zmanjšanje dolgoročne obolevnosti. Natančno spremljanje ravni bilirubina in prilagajanje terapije sta bistvena za zmanjšanje morebitnih tveganj in spodbujanje najboljšega možnega razvoja otroka.
Preventiva
Preventiva ima ključno vlogo pri preprečevanju Icterus neonatorum haemolyticus, zlasti zaradi nezdružljivosti z Rhesusom. Preventiva z zdravilom Rhesus, ki vključuje dajanje imunoglobulina anti-D Rh-negativnim materam, je uveljavljen in učinkovit ukrep. Profilaksa z Rh je indicirana pri vseh Rh negativnih ženskah, ki pričakujejo Rh pozitivnega otroka ali pri katerih obstaja nevarnost fetomaternalne transfuzije. Čas dajanja je ključnega pomena: imunoglobulin anti-D se standardno daje v 28. tednu nosečnosti, da se prepreči senzibilizacija matere s fetalnimi eritrociti, ki so morda že vstopili v njen krvni obtok. Prav tako se daje po invazivnih posegih med nosečnostjo, kot sta amniocenteza ali vzorčenje horionskih vijug, in po dogodkih, ki so povezani s povečanim tveganjem za fetomaternalno transfuzijo, kot so splav, zunajmaternična nosečnost ali tupna poškodba trebuha. Takoj po rojstvu Rh-pozitivnega otroka se ponovno uvede profilaksa z rezusom, da se prepreči senzibilizacija za prihodnje nosečnosti. Poleg aktivne profilakse je zelo pomembno tudi obveščanje staršev o tveganjih in simptomih hemolitične bolezni novorojenčka. To vključuje informacije o možnih posledicah nezdružljivosti z rezusom, pomenu rednih kontrolnih pregledov in potrebi po takojšnjem iskanju zdravniške pomoči, če se pri novorojenčku pojavijo simptomi, kot so zlatenica, slabo pitje ali letargija. Izčrpne informacije omogočajo staršem, da se aktivno vključijo v preprečevanje in zgodnje odkrivanje ter tako zmanjšajo tveganje resnih zapletov za svojega otroka.
Trenutne raziskave in razvoj
Novi terapevtski pristopi. Izboljšana diagnostika. Pomen genetskega svetovanja. Obeti za prihodnje strategije preprečevanja.
Raziskave o Icterus neonatorum haemolyticus se trenutno osredotočajo na več obetavnih področij. Novi terapevtski pristopi vključujejo raziskave zdravil, ki bi lahko zavirala nastajanje bilirubina ali pospešila njegovo razgradnjo, kar bi zmanjšalo potrebo po fototerapiji ali nadomestnih transfuzijah. Na področju diagnostike se razvijajo izboljšane neinvazivne metode za merjenje bilirubina, ki omogočajo natančnejše in nežnejše spremljanje ravni bilirubina. Vedno večji je pomen genetskega svetovanja, zlasti v družinah z znano anamnezo encimskih okvar, kot sta pomanjkanje G6PD ali dedna sferocitoza, da bi bolje ocenili tveganje za hemolizo pri novorojenčku in sprejeli preventivne ukrepe. Prihodnje strategije preprečevanja bi lahko temeljile na celovitejši genetski analizi staršev, da bi že v zgodnji fazi ugotovili konstelacije tveganja in razvili individualne načrte preprečevanja. Drugi poudarek raziskav je na optimizaciji profilakse za rezus, da bi še dodatno zmanjšali stopnjo senzibilizacije in izboljšali učinkovitost dajanja imunoglobulinov anti-D.
Icterus neonatorum haemolyticus in pogostost nosod
Icterus neonatorum haemolyticus se pojavlja z različno pogostostjo, ki se lahko razlikuje glede na geografsko lego, etnično pripadnost in prisotnost posebnih dejavnikov tveganja. Pogostost te bolezni je še posebej visoka v populacijah, kjer je višja stopnja nezdružljivosti rezusov ali nezdružljivosti AB0. Epidemiološke študije so pokazale, da je razširjenost Icterus neonatorum haemolyticus večja v državah v razvoju, kjer je dostop do prenatalne oskrbe in učinkovitega zdravljenja lahko omejen. Vlogo lahko igrajo tudi genetski dejavniki, saj so nekatere etnične skupine nagnjene k razvoju imunoloških reakcij, ki povzročajo hemolizo. Natančno beleženje in spremljanje pojavnosti Icterus neonatorum haemolyticus je ključnega pomena za načrtovanje preventivnih ukrepov in optimizacijo zdravstvene oskrbe prizadetih novorojenčkov.
